Человечество с давних пор мечтает о продлении жизни, причём жизни активной, без болезней и прочих примет старости. Каковы генетические механизмы старения и долголетия? Можно ли, изучив их, увеличить продолжительность жизни? И надо ли нам вообще жить долго? Об этом рассказывает Алексей Александрович МОСКАЛЁВ
доктор биологических наук, член-корреспондент РАН, заведующий лабораторией геропротекторных и радиопротекторных технологий в Институте биологии ФИЦ Уральского отделения РАН, ведущий научный сотрудник Института молекулярной биологии имени В. А. Энгельгардта и Института общей генетики имени Н. И. Вавилова.
- Алексей, что собой представляет столь интригующее и актуальное для всех направление науки, как генетика старения?
- Учёные уже давно сделали предположение, что на скорость старения могут влиять определённые генетические особенности. Например, существуют так называемые синдромы ускоренного старения (синдром Хатчинсона-Гилфорда, синдром Вернера и другие), при которых в результате определённых мутаций уже у очень молодых людей наблюдаются признаки дряхлой старости и связанные с ней заболевания (например, сердечно-сосудистые).
С другой стороны, известны случаи семейного, наследственного долголетия, когда многие члены одной семьи доживают до 90, 100, 120 лет. В таких семьях появление долгожителя статистически более вероятно, чем в среднем. На этом и основывается предположение о наследственном характере замедления старения и долголетия.
В ХХ веке проводились исследования на модельных животных, например, селекция на позднюю плодовитость плодовых мушек дрозофил. Ещё в 1980-е годы было продемонстрировано, что такая селекция уже через несколько поколений приводит к увеличению продолжительности жизни насекомых в несколько раз. Отбор на большую репродуктивную продолжительность жизни сопровождался и отбором на общее долгожительство.
- То есть эти процессы у мушек дрозофил можно регулировать?
- Да. А когда к концу 1980-х годов получили развитие молекулярная биология и методы селекции линий, таргетных мутаций в геноме животных, это позволило создать долгоживущих модельных животных, уже прицельно вызывая мутации в определённых генах.
Такой прорыв был достигнут на модели нематоды Caenorhabditis elegans, с тех пор это излюбленный объект исследования генетики старения. Оказалось, что при выключении определённых генов, то есть снижении их активности, продолжительность жизни линий этих животных увеличивалась в два раза и даже более.
Таким образом было доказано, что влияние на активность всего одного определённого гена в один момент времени может продлить жизнь животного сверх возможного для его вида!
- Отмечались ли при этом какие-либо побочные явления?
- Всем хочется, чтобы не просто продлевалась жизнь, но и сохранялась молодость, а болезни отсрочивались. Людей-долгожителей нетрудоспособность и многие хронические заболевания «догоняют» в среднем на 20 лет позже, а такие проблемы здоровья, как онкология или сахарный диабет, у них вообще редко наблюдаются. Из этого можно сделать вывод, что общее замедление старения продлевает и здоровый период жизни. Однако при экспериментах с животными результаты бывали разные. Мы знаем, что нематоды с выключенным геном рецептора инсулиноподобного фактора роста меньше в размерах, соответственно, их двигательная активность меньше, при этом возрастает продолжительность жизни.
- У людей тоже прослеживается такая закономерность? Ведь долгожители, насколько я знаю, более низкорослые и не страдают ожирением?
- Да, есть исследования таких закономерностей, они проводились на долгожителях ашкенази в Нью-Йорке, в колледже Альберта Эйнштейна. Результаты показали, что у долгожителей тоже снижена активность инсулиноподобного сигнального пути.
Кстати, мы с коллегой из Гарвардской медицинской школы Вадимом Гладышевым тоже внесли определённый вклад в эту тему. Мы запланировали в своё время изучение ночницы Брандта - эта летучая мышь является мельчайшим долгоживущим млекопитающим. При массе тела в дикой природе в среднем семь граммов она может доживать до сорока с лишним лет.
- Как проходило это исследование?
- Новосибирские зоологи отлавливали и кольцевали особей, выпускали в природу, потом какие-то из них снова попадали в сети и опять отправлялись на волю. В течение десятков лет наблюдений оказалось, что некоторые доживают до 42 лет, может быть, даже уже и больше, я просто не владею более свежей статистикой.
Но этот факт нас очень заинтересовал, и Институт биологии организовал серию экспедиций под моим руководством. В этих экспедициях мы отлавливали ночниц в дикой природе в разные сезоны года (потому что летучие мыши гибернируют, то есть впадают в спячку). Помимо генома, который мы с коллегами расшифровали впервые, нам было также интересно исследовать транскриптом, то есть активность генов в разных тканях и в разное время года.
Когда собрали и изучили геном ночниц, оказалось, что у них тоже есть определённые делеции (утраты отдельных хромосом) и замены в генах рецептора гормона роста. Именно поэтому они такие маленькие и в то же время долгоживущие.
- Можно ли, по аналогии с летучими мышами Брандта, воздействовать на этот фактор и у человека, или это неэтично?
- Этим вопросом сейчас задаются уже не только учёные, но и стартапы, разрабатывающие интервенции, направленные на старение и возрастозависимые заболевания. Оказалось, что определённым боковым ответвлением от инсулинового сигнального пути является киназный каскад mTor. Это своего рода переключатель в клетке, который усиленно активирует биосинтез белка в зависимости от наличия аминокислот в питании клетки. В результате этого клетка растёт, делится, увеличивается в размерах.
Но при аминокислотном, или белковом голодании, как мы его обычно называем, mTor отключается и разблокирует процессы самопереваривания структур клетки (аутофагии). Такие процессы аутофагии нужны, чтобы высвободить необходимый набор аминокислот из внутренних резервов. При этом в топку идут повреждённые митохондрии, агрегаты окисленных белков, и клетка омолаживается изнутри.
Уже с начала ХХ века известно, что периодическое голодание, снижение калорийности питания приводят к увеличению продолжительности жизни. Это один из механизмов старения, при этом снижает свою активность mTor, соответственно, процессы утилизации повреждённых структур внутри клетки активируются, и клетка таким образом немного омолаживается.
- Значит, регулируемое голодание - один из механизмов продления жизни. Какие ещё есть способы?
- Медицине уже были известны определённые ингибиторы фермента mTor. И если снижать его активность фармакологически, не прибегая к голоданию, то по крайней мере у мышей продолжительность жизни тоже существенно увеличивалась. Сейчас эти данные многократно воспроизведены разными исследователями на разных линиях мышей, и достигнуто увеличение продолжительности жизни до 25 процентов. Есть, правда, некоторые побочные эффекты, потому что, например, для иммунной системы требуется биосинтез белка, а этот ингибитор является иммуносупрессором. Его обычно применяют при пересадке органов, чтобы предотвратить отторжение.
- Мы говорили о том, что многие долгоживущие организмы очень маленькие, это касается и голых землекопов, и слепышей, и летучих мышей. Но, например, кит, который тоже был объектом Ваших исследований, обладает огромными размерами. Почему же он долгожитель?
- Да, киты были как раз следующей моделью, которая нас очень заинтересовала. На тот момент уже был хорошо изучен гренландский кит, рекордсмен по долголетию среди всех млекопитающих. Есть определённые косвенные свидетельства, что они могут доживать до ста пятидесяти или даже до двухсот лет!
Благодаря сотрудничеству с коллегами из Института молекулярной и клеточной биологии Сибирского отделения Академии наук у нас оказались образцы тканей серого кита. Эти млекопитающие размером поменьше, но всё равно живут долго и были ещё генетически не изучены.
Мы ухватились за эту возможность. С коллегами из Института молекулярной биологии секвенировали геном, транскриптомы в разных органах, в большой коллаборации биоинформатиков из Израиля, Румынии проанализировали активность генов. Мы не только расшифровали и опубликовали геном, но и прочитали транскриптом, то есть совокупность матричных РНК (содержащих информацию о первичной структуре белков и являющихся матрицей для их синтезирования). И сравнили активность генов разных китов в определённых органах, то есть нашего серого кита, гренландского кита, полосатика (это ещё более мелкий кит и живёт ещё меньше).
- То есть тут наблюдается обратная зависимость?
- Да, и это очень интересно. Итак, мы проанализировали их транскриптомы и сравнили с активностью генов коров, потому что эволюционно это ближайшие наземные родственники китообразных. В ходе эволюции от копытных отделилась группа, которая вернулась к водному образу жизни и вследствие этого утратила конечности.
Кстати, серый кит ещё оказался интересен с эволюционной точки зрения, потому что обладает древнейшими признаками - у него до сих пор имеются усы на морде (вибриссы) и остатки костей задних конечностей. Более того, в отличие от других китов, он не удаляется от побережья, а мигрирует вдоль него, поэтому маршрут его миграции может достигать десяти-двенадцати тысяч километров в год. Он очень выносливый, преодолевает огромные расстояния. И всё потому, что он плывёт вдоль берега - этот путь длиннее, чем если срезать по океану.
Мы сопоставили в этом исследовании транскриптомы китов с голым землекопом - долгоживущим грызуном, с человеком и с летучей мышью Брандта, и с мышами, крысами, как представителями короткоживущих млекопитающих.
Оказалось, что у долгоживущих млекопитающих, особенно у китов, более активны гены репарации ДНК. У молекулы ядерной ДНК в клетке всего две копии, и если что-то поломалось в ДНК, эта клетка либо умирает, либо перерождается в какую-то атипичную клетку, либо перестаёт делиться, и в результате регенерация тканей останавливается. Поэтому очень важно сохранить целостность ДНК. Существуют определённые ферменты, которые восстанавливают целостность ДНК. Понятно, что эффективность этого восстановления влияет на долголетие.
Ещё один важнейший фактор из обнаруженных нами - так называемое убиквитинирование белков. Это механизм поддержания постоянства белкового состава, когда на окисленные, повреждённые, ненужные клетки ставится своего рода метка, и в итоге они идут на утилизацию.
Протеостаз, то есть постоянство белкового состава, - тоже очень важная составляющая долголетия.
Третий фактор - это аутофагия, процесс самоочищения, устранения повреждённых митохондрий, каких-то мембранных компонентов, целых агрегатов окисленных белков. И это тоже процесс, связанный с долголетием.
И четвёртое - иммунитет, потому что если ты живёшь долго, вероятность подхватить инфекцию возрастает. Если у тебя крепкий иммунитет, ты благополучно переживаешь столкновения с вирусами и бактериями и остаёшься долгожителем. Если же иммунная система слабенькая, то, соответственно, дожить до преклонных лет становится сложнее.
- Эти механизмы универсальны для всех долгоживущих организмов или различаются?
- Природа может разными путями прийти к похожим результатам. Конкретные гены, благодаря которым это достигается, могут варьироваться от вида к виду, но, как мы видим на примере эксперимента, который сама природа провела на самых долгоживущих млекопитающих, эти процессы играют важнейшую роль. Все киты входят в десятку долгоживущих существ. Приятно, однако, что входит в неё и человек.
- Но человек-то не считает, что ему достаточно, ему всё мало. По какому ещё сценарию можно двигаться, кроме того, о котором Вы уже сказали, чтобы достичь долголетия большего, чем сейчас?
- В научном плане было бы интересно, например, расшифровать геном гренландской акулы, которая живёт, как сейчас подтверждается, до четырёхсот лет. Конечно, она относится к хладнокровным и эволюционно от нас далековата, да и сам факт хладнокровности замедляет её метаболизм. Но у гренландских акул очень высокий уровень мочевины в крови, потому что их выделительная система устроена определённым образом. Кстати, известно, что люди с синдромом Жильбера, при котором повышен уровень мочевины, реже страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями. Это, конечно, наша гипотеза, но мне кажется, в этом что-то есть, хотелось бы дальше изучать этот вопрос. Если мы научимся как-то отсрочивать либо замедлять процессы, связанные с развитием сердечно-сосудистых заболеваний, то существенно продлим жизнь популяции в целом.
- Каковы будут дальнейшие шаги науки к продлению человеческой жизни? Какие фармацевтические, биоинженерные, генно-инженерные способы появятся в обозримом будущем?
- Хотелось бы принять активное участие в этой работе, и у нас есть соответствующие проекты, в которых, опираясь на наше знание механизмов старения и долголетия, мы пытаемся сделать важные шаги. Существуют механизмы долголетия - аутофагия, убиквитинирование, репарация ДНК, есть механизмы старения, такие как гликирование, хроническое воспаление, которое лежит в основе всех возрастозависимых заболеваний, окислительный стресс.
Все эти процессы контролируются определёнными ферментами. Не на все механизмы старения есть ответы у нас в организме, потому что в задачи эволюции не входило создать бессмертного индивида, цель была продлить жизнь достаточно с точки зрения репродуктивной продолжительности жизни, чтобы успеть передать свои гены как можно большему числу потомков.
Сейчас существуют, например, технологии заданного конструирования белков. Создаются ферменты, которых нет в природе, чтобы биотехнологически катализировать определённые процессы. Теоретически можно придумать какие-то ферменты, которые будут перехватывать ошибки метаболизма, связанные с процессами старения, на которых природа не заострила своё внимание. Понимая эти механизмы, можно таргетно, целенаправленно воздействовать на них.
Если мы знаем геном конкретного человека и понимаем, в чём поломка, то с помощью генной терапии можем внести цельную версию гена и исправить дефект, по крайней мере в той части клеток, которая этот вектор получит и будет экспрессировать уже здоровую версию гена. Это отсрочит развитие хронических заболеваний, в том числе сердечно-сосудистых.
В общем, вполне возможно, что наука в области медицины будет развиваться в этом направлении.
- Алексей, я периодически слышу от некоторых учёных мнение, что в природе существуют бессмертные организмы. Например, деревья, которые гибнут только потому, что обрушиваются под массой собственного веса, а не потому что состарились. Так ли это, на Ваш взгляд, или бессмертие в принципе невозможно?
- Нам тоже близка и интересна тема старения и долголетия растений. Недавно вышла наша совместная статья с Константином Крутовским из Германии и одновременно из Института общей генетики, Василием Поповым из Воронежского технологического университета и Клаудио Франчески, известным геронтологом из Италии. В ней мы суммировали все известные на сегодняшний день механизмы старения и долголетия растений.
Оказалось, что растения много что придумали в силу того, что им бежать некуда, они где родились, там и пригодились. Поэтому у них другие стратегии выживания, которые позволили получить вот такое долголетие. Конечно, бессмертных организмов не существует, потому что само понятие «бессмертие» предполагает отсутствие смерти, а причинами смертности могут быть и несчастные случаи.
Но есть медленно стареющие, или, как ещё их называют, несущественно стареющие (negligible senescence), организмы. Среди них действительно много растений, есть виды хвойных, которые доживают до восьми, до десяти тысяч лет. Кстати говоря, здесь напрашивается интересная гипотеза, потому что гигантизм гигантских секвой обусловлен в том числе тем, что когда-то у их предков произошла гексаплоидизация генома. Клетка обрела шесть копий ядерного генома, и биосинтетические процессы стали протекать на другом уровне, что, возможно, привело к таким гигантским размерам.
Но одновременно произошёл и «бэкап» генома. Мы говорили, что повреждение молекулы ДНК чревато серьёзными последствиями для клетки. А если у тебя шесть копий, там уже есть где развернуться - запас прочности увеличивается.
- То есть здесь нам тоже есть что поисследовать и чему поучиться.
- Да. У растений ведь ещё протекают и процессы фотосинтеза, а они сопровождаются выделением огромного количества свободных радикалов. Антирадикальные механизмы в растениях заложены самой природой.
- В то время как одни учёные ищут способы продления жизни, другие считают, что это вообще нам не нужно. Например, Ваш коллега Пётр Чумаков из Института молекулярной биологии мне недавно сказал, что не нужно стремиться искусственно продлевать жизнь, ведь продолжение нашей жизни - это ученики, дети, именно так и задумала природа, и не надо стараться её обмануть. Что Вы думаете по этому поводу?
- Я придерживаюсь такой точки зрения: старение - это совокупность патологических процессов, сродни болезни. Патологические генетические цепочки неадекватно реагируют на какие-то ошибки метаболизма, например, на воспаление. Мы знаем, что это помогает выжить при инфекциях или ранениях. Но если этот процесс не притормаживается, то хроническое воспаление ведёт к сердечно-сосудистым, онкологическим, нейродегенеративным заболеваниям. Собственно, это и есть старение, неостанавливающиеся патогенетические процессы, которые приводят к заболеваниям и смерти.
- То есть старение - это болезнь, которую мы должны научиться лечить?
- Да. Долгожители, как мы говорили, на двадцать лет позже теряют трудоспособность и приобретают хронические заболевания, то есть у них качество жизни намного выше. И, наконец, если мы пытаемся лечить сахарный диабет, саркопению (связанную с возрастом потерю скелетной мышечной массы и функции мышц), какие-то другие заболевания, мы не достигаем успеха, потому что не бьём в цель, а цель - это старение. Старение - фактор риска развития всех хронических инфекционных заболеваний. Как показал ковид, возраст пациента является определяющим в рисках смертности. По этой причине, если мы будем изучать старение и долголетие и использовать эти знания, мы будем прежде всего продлевать здоровый период жизни.
- Вы сами что-то делаете, чтобы продлить свою жизнь?
- Пока всё, что у нас есть, - это здоровый образ жизни. Он складывается из нескольких составляющих. Прежде всего - это, конечно, отсутствие вредных привычек, потому что и алкоголь, и табакокурение являются мощнейшими факторами риска и ускоренного старения, и большого количества хронических заболеваний. В то же время важны правильное питание, регулярные физические нагрузки, причём равномерно распределённые, не ограничивающиеся только эпизодическими посещениями спортзала.
Надо даже просто в течение дня прохаживаться, прогуливаться, не сидеть, даже на рабочем месте постоянно делать перерывы, какую-то разминку. Старение сосудов, застой в венозной системе, проблемы с микрососудами, с капиллярами развиваются на фоне сидячего образа жизни, который несёт с собой огромное количество рисков.
Также необходимо следить за жировой массой тела. Сейчас можно даже в спортзале измерить её с помощью биоимпеданса и держать в норме. Висцеральный жир вокруг сосудов, вокруг жизненно важных органов является
мощнейшим источником воспалительных цитокинов, которые ведут к хроническим заболеваниям. Конечно, важен также и здоровый сон, потому что именно во время сна происходит процесс регенерации иммунной и нервной системы, даже репарируется ДНК в нейронах. У тех, кто недосыпает, риск развития болезней выше.
- Известно, что долгоживущие организмы устойчивы к хроническому стрессу. Как Вы в себе тренируете стрессоустойчивость?
- Она складывается из многих составляющих и существует даже на клеточном уровне. Устойчивость, например, к температурным перепадам, тут можно обходиться закаливанием, периодически купаться в бассейне. Ходить в сауну регулярно - повышенная температура тоже стимулирует наши защитные системы. Есть даже такое понятие гормезис, когда умеренный стресс противодействует ошибкам метаболизма, потому что включает внутренние механизмы стрессоустойчивости, устранения ошибок.
Если периодически включать эти механизмы, то есть шанс обрести желанное долголетие. В общем, периодические умеренные стрессы полезны. Если же речь идёт о сильных либо хронических стрессах, тогда резервные механизмы стрессоустойчивости истощаются, и накопление ошибок возрастает экспоненциально. В плане психологии я придерживаюсь концепции стоицизма. Ей уже больше двух тысяч лет, и она работает: мы должны делать всё, что от нас зависит, но зависит от нас не всё, и остальное нужно «отпустить».
- Делай что должно, и будь что будет?
- Да, как говорил Марк Аврелий, тоже стоик. Кстати, в «Бхагавадгите» ровно те же слова были записаны за много лет даже до самого Марка Аврелия. Такой подход сложен, он вырабатывается тренировками. Но когда достигается результат, на многие вещи начинаешь смотреть совсем по-другому. И, конечно, есть ещё различные техники - медитации, методы дыхания, которые позволяют тренировать стрессоустойчивость, когда ты учишься контролировать свои мысли, концентрировать внимание и лучше воспринимаешь действительность.
Беседовала Наталия ЛЕСКОВА
Источник: «НиР» № 6, 2022